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外科科学#外科与循证医学临床试验

作者 : 新美大健康 发布时间: 2020-01-11 177 人阅读

外科科学#外科与循证医学临床试验1

(二)临床试验设计的原则

临床上的不确定因素(uncertainty) 可分为系统误差和随机误差两类。随机、盲法和对照可控制这两类误差。

1.随机化它包含着机会均等的意思,可避免各种偏倚( bias) 和混杂因素( confounding) 的影响。
(1)随机化的两种形式:

①随机抽样,指被研究的对象从被研究的目标人群中,借助于随机抽样的方法,使目标人群中的每-一个个体,都有同样的机会被选择作为研究对象;

②随机分组,将随机抽样的样本应用随机化分组的方法,使其都有同等的机会进入“ 试验组”或“ 对照组”,接受相应的试验处理。值得指出,随机化分组可能导致相当比例患者没有得到有效治疗,因此随机化不能代替手术适应证。

(2)常用的随机方法:①可采用抽签,查随机数字表,用电子计算机或计算器随机法等,称为简单随机法。病例数不能太少,只有达到相当数量时,才能使组间达到平衡可比;

②分层随机法(sraifiedrandomization),目的在于使试验组和对照组有相似而无显著性差异的临床基线状况,从而
使二组间最终的试验结果有可靠的可比性。根据纳入研究对象的重要临床特点或预后因素作为分层因素,将它们进行分层后再随机分组。如果试验为数百例或上千例的大样本课题,不需做分层随机分组。

2.对照在研究终点时, 接受某种治疗的实验组所统计出来的“疗效” ,实际上是多种因索效应的综合作用。如某些疾病可以自行痊愈,安慰剂对许多临床疾病可能具有治疗作用,若没有对照的临床观察,很容易产生错觉。对照的目的在于鉴别研究因素和非研究因素所产生的效应,减少研究误差,客观地暴露治疗措施的效应。设计良好的对照试验可以在较短时期内作出正确的判断。应该指出,当某种治疗方法被证实有效时,根据伦理学原则应禁用安慰剂,实验设计不应设置空白对照。

(1)同期随机对照:在保持两组条件-致 的情形下同步进行试验组和对照组的研究:

①安慰剂对照( pacbo control), 又称空白对照(blank contol)。 安慰剂为不具有真正治疗或致病效应的措施,与具有治疗或致病效应的试验措施进行比较对照;

②治疗药物对照,用于比较两种或几种药物对某种疾病的疗效。

(2)自身对照(self control):受试对象自身在前、后两个阶段分别用两种不同的干预措施,最后对比两种干预措施的疗效。

(3)历史性对照(historical contol):是将新的干预措施的结果与过去的研究结果作比较。

(4)配对对照:将试验组的对象按配对因索( matching factor)选择和对照组相配对,消除某些混杂因素干扰组间的可比性。

外科医生3

3.盲法试验

(1)单盲:只是研究对象不知道自已是在试验组还是对照组,称为“单盲”(singe-blind)。

(2)双盲:受试者和试验的执行者双方都不知道分组情况,也不知道受试者接受的属于哪一种干预措施,称为“双盲”( double-blind)。

(3)三盲:受试者、观察者和资料分析或报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组和接受哪种干预措施,全部采用编号密封,比双盲法更进- -步,可避免在资料分析时的测量性偏倚。

在外科临床研究中实施盲法有一定的困难。盲法对手术、化疗或放疗有较大伤害,故很少允许使用盲法和安慰剂。

因伦理学不允许有假手术组,因而外科随机对照试验有时难以达到双盲。在治疗分配的过程中使临床医生处于盲态,以及令术者和患者对手术方式做到双盲是不太可能的,因此外科临床试验应以不设盲的开放试验为主。

盲法比较适合药物测试,但若发生严重的药物不良反应也应做破盲处理。为了减少不能采用盲法而导致的偏倚,应尽量规范手术操作,采用终点指标判断疗效,评估结果时尽量采用盲法等。

(三)临床病因学研究

目的是弄清病因,掌握其发病机制和转归,从而开展危险因素的早期干预、作出正E确诊断和制定有效的预治措施。病因是指外界客观存在的生物、物理、化学、社会等的有害因素,或者人体本身的心理以及遗传的缺陷,在- -定的条件下可以引起致病效应。多病因致病是普遍存在的客观事实,故应采用多因素的统计分析方法,研究病因和危险因素在外科疾病发生中的作用。研究因果关系的相关性的关键在于严格控制质量,病因学研究的最佳设计方案是前瞻性随机对照试验以及队列研究,需得出:

1. 相对危险度(relative risk, RR) 是病因暴露组的发病率/未暴露组发病率的比值。

2.归因危险度(tribtable risk , AR)是排除 了对照组本身发病率之后,为被研究的病因引起疾病的净效应。

(四)诊断学研究

基本的研究方法是与诊断该病的金标准( gold standard)做盲法和同步的比较,了解其符合程度如何,得出该诊断试验的敏感度, .特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度以及受试者工作特征曲线(ROC)等,从而对该项诊断试验进行客观的评价。

金标准是指本专业公认的可以明确肯定和排除某种疾病的最准确、最可靠的诊断方法。包括病理学检查,外科手术中的发现,特殊的影像诊断,以及长期随访观察所获得的结论。被金标准确诊的为病例组,经金标准证实无该病的人群属对照组。健康人群不应作为对照组。

如果选择正常人作为临床诊断试验的对照组,很可能会提高诊断试验的特异性,影响研究结果的真实性和可信性。

(五)治疗性研究

在确定课题和提出假设以后先行实验室研究和动物安全试验,取得初步成果后再进行小规模临床试验,评价其有效性和毒副作用。只有当小规模临床试验取得成功后,才可进行大样本的随机对照试验,并将其系统评价的结果作为判断某种治疗是否有效和安全的依据。确定治疗效果的指标。

1.软指标

可靠性和重复性差,不易量化的指标,如主观症状变化等。

2.硬指标明确、客观、易于判定者,如病愈、病残、死亡、手术病理发现,实验室测定指标等。

3.计算疗效大小的估计参数①危险比 (risk ratio, RR)或相对危险度:对两组患者进行比较,不良结果事件发生的相对概率;②相对危险度减少( relative risk reduction, RRR): 与对照组相比,治疗组不良结果事件减少的百分比;③危险差( risk difference, RD)或绝对危险度减少( absolute risk reduction,ARR):治疗组和对照组不良结果事件危险度的绝对差值,通常用百分比来表示。

(六)统计学处理

统计学方法的选择与应用应贯穿于整个课题设计、资料分析和处理的全过程。应强调的是,临床试验的统计学意义要与它的临床意义联系在一起。

1.掌握基本的统计学方法和原理如随机分组、 样本量计算、差异的显著性检验等。对不同质的研究资料应采用不同的统计学方法,包括定量、定性、等级、配对、非配对资料等。常用的方法有组间资料分析、分层资料分析、等级资料分析以及单因素或多因素分析等。

2.临床试验应重视比值比、可信区间和危险度的估计

(1)优势比(odds ratio, OR): 又称机会比或比值比。比值是某事件发生的概率与该事件不发生的概率之比,即两个比值之比,它是判断治疗相对作用的定值量。
(2)可信区间( confidence interval, CI)范围:在总结研究结果时,可信区间是按预先给定的概率(1-a,常取95%或99%)估计总体参数( 均数或率)所在的范围。CI 是估计值的概率范围而不是真正的参数值,CI能确信真实参数或结果所在的区域和有多大可能性,可估计和评价研究结果的意义和它的真实程度,所以,可信区间甚至比P值更有价值。

(3) 危险度(risk): 是不良结果事件的发生概率,表示某- -个给定结果的频数分布,波动于0.0~1.0之间。概率为0.0表示事件不会发生,概率为1.0表示事件必然会发生。事件的危险度:发生事件的人数/(发生事件的人数+未发生事件的人数)。

3.多元回归 病因学、疾病治疗和预后研究需用多因素的分析,如多元线性回归、Logistic 回归、Cox生存分析等。回归就是“ 多作用的统计学模型”,回归的目的是使一个所需的结果与一个或多 个变量相关。其中Logistice回归最适用,常用于计算比值比、危险比以及进行调整因素的多元回归。

4. P值的意义P 值只表示概率的大小,而不能说明差异的大小,若P<0.05,表示“两者差异有统计学意义”。P值并不能表示临床作用的重要意义,更不能仅通过提高样本数来获得统计学的显著性。

(七)临床试验的规范化管理

临床试验属于临床人体研究,故应在国家法律、法规的规范下进行,不能产生伦理、法律、经济、社会等方面的失误。

应尊重病人的意愿,考虑病情是否允许和经济承受能力,以不损害病人的利益为前提。

应贯彻知情同意( informed consent)的原则,即患者有权利了解自己的病情,并可以对医务人员所采取的防治措施决定取舍。各级职能部1]应对临床试验切实加强管理和监督。

 

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